Premiera albumu Music odbyła się we wrześniu 2000. Płyta zdobyła pozytywne recenzje i, podobnie jak Ray of Light, znalazła się na liście 500 najlepszych albumów wszech czasów według „Rolling Stone'a” oraz w książce 1001 albumów, które musisz usłyszeć zanim umrzesz. Sprzedała się w czterech milionach kopii w zaledwie dziesięć dni, a do dziś znalazła co najmniej 15 milionów nabywców. Zadebiutowała na pierwszych miejscach list sprzedaży w 23 państwach, w tym Stanach Zjednoczonych, gdzie Madonna objęła szczytową pozycję listy Top 200 magazynu „Billboard” po raz pierwszy od jedenastu lat. Singel "Music" dotarł natomiast do pierwszego miejsca notowania Hot 100, co Madonnie udało się po raz dwunasty w karierze, w tym pierwszy od siedmiu lat i jak na razie ostatni. Na całym świecie utwór był przebojem numer jeden w 25 krajach, w tym Wielkiej Brytanii. Kolejnym singlem promującym Music była piosenka "Don't Tell Me" w stylu country, a trzecim i ostatnim – "What It Feels Like for a Girl". Mąż piosenkarki, Guy Ritchie, wyreżyserował towarzyszący mu teledysk, którego emisja w telewizji została ograniczona do godzin nocnych z powodu przemocy zaprezentowanej w klipie. W celu promocji Music Madonna wystąpiła z tytułową piosenką na galach MTV Europe Music Awards 2000 i Grammy Awards 2001. Na drugiej z nich była nominowana w kategoriach nagranie roku i najlepszy album popowy, jednak tym razem nie triumfowała. W listopadzie 2000 dała dwa kameralne koncerty w Nowym Jorku i Londynie; drugi z nich oglądało na żywo 9 milionów ludzi, dzięki czemu artystka ustanowiła rekord w historii internetowych transmisji.

Wiosną 2001 roku Madonna rozpoczęła prace nad swoją pierwszą od ośmiu lat trasą koncertową, Drowned World Tour. Rozpoczęła się ona w czerwcu w Barcelonie, następnie piosenkarka wystąpiła w mieszczących kilkanaście tysięcy widzów halach w Mediolanie, Berlinie, Paryżu, Londynie i dwunastu miastach w Stanach Zjednoczonych, ostatnie koncerty dając we wrześniu w Los Angeles. Piosenkarka tradycyjnie skupiła się na widowiskowości spektaklu, a w warstwie muzycznej na utworach z Ray of Light i Music (wykonywała tylko dwie piosenki z lat 80.). Wszystkie bilety zostały prędko wyprzedane, przynosząc około 75 milionów dolarów dochodu z 730 tysięcy sprzedanych wejściówek. Koncert z Auburn Hills (okolice miejsc, gdzie Madonna się urodziła i dorastała) był na żywo emitowany przez HBO, a później wydany na DVD pod tytułem Drowned World Tour 2001. W tym samym dniu, co koncert, w sklepach ukazała się składanka największych przebojów artystki od czasu wydania The Immaculate Collection (czyli obejmująca utwory od 1992 roku) – GHV2. W 2002 pojawiły się dwa filmy z udziałem Madonny. Pierwszy z nich, Rejs w nieznane, został wyreżyserowany przez jej męża, Guya Ritchiego, i poniósł potężną porażkę. Recenzje były bardzo negatywne, a dochód ledwo przekroczył 500 tysięcy dolarów przy 10 milionach budżetu, poza tym twórcy zostali „nagrodzeni” pięcioma Złotymi Malinami, między innymi dla najgorszego filmu, reżysera i aktorki (Madonny). W 2010 produkcję nominowano do Maliny w kategorii najgorszy film dekady. Drugim dziełem z udziałem Madonny był Śmierć nadejdzie jutro, kolejna część z cyklu przygód Jamesa Bonda, w której piosenkarka zagrała rolę cameo. Oprócz tego nagrała motyw przewodni w postaci piosenki "Die Another Day", która dotarła do 3. miejsca listy w Wielkiej Brytanii i 8. w Stanach oraz przyniosła Madonnie nominacje do Złotego Globu i Złotej Maliny. Towarzyszący jej wideoklip kosztował 6 milionów dolarów, co czyni go drugim najbardziej kosztownym w historii. Także w 2002 artystka grała na londyńskim West Endzie pierwszoplanową rolę w sztuce Up for Grabs, za którą dostała negatywne recenzje.

Wiosną 2003 ukazał się kolejny album studyjny Madonny, American Life, wyprodukowany w całości przez nią i Mirwaisa Ahmadzaï (producenta Music). Na płycie połączono dwa skrajne style: muzykę elektroniczną i akustyczną (folk i rock). W piosenkach Madonna krytykowała tytułowe amerykańskie życie i ideę amerykańskiego snu, zestawiając je z miłością i życiem rodzinnym, które dały jej prawdziwe szczęście. Materiał zebrał mieszane recenzje. Pierwszy promujący go singel, także zatytułowany "American Life", nie spodobał się krytykom i nie zdobył popularności w Stanach, docierając zaledwie do 37. pozycji listy Hot 100 (był za to hitem w Kanadzie i Europie). Do utworu powstał kontrowersyjny, antywojenny teledysk, którego emisję zdecydowała się wstrzymać sama Madonna po wybuchu wojny amerykańsko-irackiej; później ukazała się alternatywna wersja wideoklipu. American Life promowano potem jeszcze trzema singlami, które nie odniosły sukcesu na listach, a w Stanach nie dostały się nawet do „poczekalni” głównego notowania Hot 100, czyli Bubbling Under Hot 100 Singles. Porażka singli doprowadziła do najsłabszej spośród wszystkich dotychczasowych albumów studyjnych Madonny sprzedaży American Life – tylko pięć milionów egzemplarzy (przy piętnastu Music i szesnastu Ray of Light). Na taką sytuację miało też wpływ coraz bardziej powszechne zjawisko nielegalnego pobierania muzyki z Internetu. Strona piosenkarki padła ofiarą hakerów, którzy umieścili na niej linki do ściągnięcia poszczególnych piosenek.

W kwietniu został wyemitowany odcinek sitcomu Will & Grace z gościnnym udziałem Madonny. Później, wspólnie z Missy Elliott, artystka nagrała utwór "Into the Hollywood Groove", miks "Into the Groove" (1985) i aktualnego singla "Hollywood", który wykorzystano w kampanii reklamowej sklepów Gap, a także pojawiła się gościnnie w singlu Britney Spears "Me Against the Music", który był międzynarodowym przebojem (choć poradził sobie gorzej w Stanach). W sierpniu Madonna wraz ze Spears, Christiną Aguilerą i Elliott otwarła galę MTV Video Music Awards; podczas występu pocałowała dwie pierwsze z towarzyszek, wywołując skandal medialny (szczególnie pocałunek ze Spears zapisał się w historii popkultury). Jesienią ukazał się minialbum Remixed & Revisited zawierający remiksy piosenek z American Life, zapis show z gali MTV i niepublikowany wcześniej utwór z lat 90. Ponadto piosenkarka podpisała z wydawnictwem Callaway kontrakt zobowiązujący ją do napisania pięciu książek dla dzieci. We wrześniu odbyła się premiera pierwszej z nich, zatytułowanej Angielskie różyczki; choć krytycy nie byli przychylni, Madonna pobiła rekord dla najszybciej sprzedającej się książki z obrazkami dla dzieci. Cztery kolejne pozycje w bibliografii artystki ukazały się do 2005 roku, natomiast między 2007 a 2009 została wydana seria kilkunastu powieści nawiązujących do Angielskich różyczek.

Po problemach w 2004 roku Madonna opuściła wytwórnię Maverick Records, którą sama założyła kilkanaście lat wcześniej; mimo to nadal nagrywała dla Warner Bros. Od maja do września piosenkarka odbyła kolejną trasę koncertową, Re-Invention World Tour, która objęła 56 widowisk w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i pięciu państwach Europy. Ponad 62 tysiące ludzi zebrało się na placu przy zamku w Slane, gdzie Madonna dała swój pierwszy w karierze koncert w Irlandii. Ponadto sprzedano ponad 73 tysiące biletów na dwa występy na stadionie GelreDome w Holandii, 88 tysiące na sześć widowisk w Madison Square Garden i niemal 80 tysięcy na koncerty w Londynie. Re-Invention World Tour przyniosła 125 milionów dolarów, co czyni ją najbardziej dochodową trasą 2004 roku. Na scenie Madonna prezentowała przede wszystkim swoje największe przeboje, ale także piosenki z American Life i cover "Imagine" Johna Lennona. Za kulisami trasy powstał film dokumentalny Sekrety Madonny nawiązujący do słynnego W łóżku z Madonną z 1990 roku. Produkcja z 2004 nie była jednak filmem kinowym; została premierowo wyemitowana przez MTV, a w 2006 wydana na DVD w zestawie z pierwszym w karierze artystki koncertowym CD, I'm Going to Tell You a Secret. W 2005 roku Madonna dała dwa charytatywne występy – w styczniu zaśpiewała "Imagine" podczas telethonu na rzecz ofiar tsunami na Oceanie Indyjskim, a w lipcu była gwiazdą koncertu Live 8, który odbył się w londyńskim Hyde Parku. Live 8 objął równocześnie kilka widowisk na całym świecie i zgromadził największe gwiazdy muzyki, a jego celem było zwrócenie uwagi na problemy biednych krajów.

Nad kolejnym albumem Madonna pracowała wraz ze Stuartem Pricem, dyrektorem muzycznym jej dwóch poprzednich tras. Materiał powstawał w jego domowym studio w Londynie, gdzie znajdowały się płyty gwiazd lat 70. i 80. Słuchając ich, duet postanowił połączyć disco i pop charakterystyczne dla tamtych lat ze współczesną muzyką EDM, a w ich piosenkach pojawiły się sample między innymi z przebojów ABBY, Donny Summer i Depeche Mode. W tekstach Madonna podjęła się tematów zabawy na parkiecie, zauroczenia, ale także spraw osobistych. Płyta zatytułowana Confessions on a Dance Floor ukazała się w listopadzie 2005, a jej promocji towarzyszył spójny wizerunek artystki, inspirowany dyskotekami i modą lat 80. Album odniósł potężny sukces zwłaszcza w Europie, docierając do pierwszych miejsc w aż 40 państwach na świecie (wcześniej nie udało się żadnemu innemu wydawnictwu muzycznemu) i sprzedając się w 12 milionach egzemplarzy (w tym tylko w niecałych 2 milionach w Stanach Zjednoczonych). Płyta pokryła się poczwórną platyną w Wielkiej Brytanii, pojedynczą w ojczyźnie Madonny i diamentem we Francji. Pierwszy promujący ją singel, "Hung Up", był numerem jeden w ponad 40 krajach, co także stanowi rekord, i jest największym klubowym przebojem pierwszej dekady XXI wieku w Stanach (mimo to dotarł tylko do siódmej pozycji na Hot 100). Wideoklip do utworu przyniósł Madonnie pięć nominacji do MTV Video Music Awards, między innymi za teledysk roku. Kolejny singel, "Sorry", także odniósł duży sukces na całym świecie (poza Stanami), docierając do pierwszych miejsc między innymi na listach brytyjskiej i ogólnoeuropejskiej. W 2006 roku piosenkarka odebrała nagrodę Grammy w kategorii najlepszy album taneczny lub elektroniczny, a także Brit dla najlepszej artystki międzynarodowej.

W ramach promocji Confessions on a Dance Floor Madonna dała serię klubowych koncertów, między innymi w londyńskim Koko, gdzie ponad dwadzieścia lat wcześniej dała swój pierwszy w karierze występ na terenie Wielkiej Brytanii. Ponadto zaśpiewała "Hung Up" na galach MTV Europe Music Awards 2005 i Grammy Awards 2006, była gwiazdą festiwalu Coachella, a w maju wyruszyła w trasę Confessions Tour. Potrwała ona do września i objęła Stany Zjednoczone, Kanadę, osiem państw europejskich i Japonię, do której Madonna powróciła po trzynastu latach. W kilku miastach na Starym Kontynencie artystka zagrała na dużych stadionach piłkarskich, między innymi Stadio Olimpico w Rzymie i Millennium Stadium w Cardiff. Wszystkie 60 występów przyniosło 194 miliony dolarów z 1,2 miliona sprzedanych biletów, dzięki czemu Madonna pobiła rekord najbardziej dochodowej trasy, w jaką kiedykolwiek wyruszyła kobieta. Skandal wywołało wykonanie piosenki "Live to Tell", podczas którego piosenkarka śpiewała w koronie cierniowej zawieszona na potężnym krzyżu. Artystka spotkała się z krytyką środowisk religijnych, między innymi Watykanu, co zachęciło ją do wystosowania oświadczenia, w którym zarzekła się, że nie ma na celu obrazić chrześcijan, ale zwrócić uwagę na problemy w Afryce (na telebimie w trakcie występu pojawiały się zdjęcia i dane dotyczące epidemii AIDS wśród afrykańskich dzieci). W 2006 roku Madonna nawiązała współpracę z siecią sklepów H&M i zaprojektowała własną kolekcję ubrań dla kobiet. W 2007 ukazał się album DVD/CD Confessions Tour zawierający zapis koncertu w Wembley Arenie. Wydawnictwo sprzedało się w nakładzie co najmniej 1,2 miliona kopii, a także przyniosło artystce Grammy dla najlepszego teledysku długometrażowego.

W 2007 Madonna wydała charytatywny singel "Hey You", który w pierwszym tygodniu sprzedaży cyfrowej był dostępny bez odpłat. Później artystka pojawiła się podczas londyńskiego koncertu z serii Live Earth, gdzie wykonała kilka swoich utworów, w tym "Hey You". Następnie, Madonna potwierdziła odejście z Warner Bros. Records, po czym podpisała dziesięcioletni kontrakt z Live Nation opiewający na 120 milionów dolarów. Poza tym, ufundowała nowy oddział spółki, Live Nation Artists. Później piosenkarka wyprodukowała i napisała film dokumentalny Jestem, bo jesteśmy, dotyczący życia w Malawi. Reżyserem produkcji jest Nathan Rissman, ogrodnik Madonny. Następnie zaliczyła swój debiut w roli reżysera, wydając w 2008 film Mądrość i seks. Oprócz tego, napisała do niego scenariusz, opowiadający o trzech przyjaciołach i ich aspiracjach. Skomentowała, że zainspirował ją do tego Ritchie. „Wszystko, nad czym pracuję, jest autobiograficzne, bezpośrednio lub pośrednio, bo kogo znam bardziej niż samą siebie?”. Film zyskał mieszane recenzje. W grudniu 2007 Rock and Roll Hall of Fame potwierdziło przyjęcie Madonny do grona swoich artystów w 2008. Oficjalna ceremonia odbyła się 10 marca 2008, jednak Madonna na niej nie zaśpiewała, prosząc Iggy'ego Popa i zespół The Stooges o wykonanie jej utworów "Burning Up" i "Ray of Light". Zamiast tego, podziękowała Christopherowi Flynnowi, jej nauczycielowi tańca od 25 lat, za jego zachęty do realizowania marzeń.

W kwietniu 2008 ukazał się jedenasty album studyjny Madonny, Hard Candy. Połączył on w sobie style takie jak pop, R&B, hip hop i dance, z kolei teksty były dla artystki autobiograficzne. Tworząc płytę, piosenkarka współpracowała m.in. z Justinem Timberlakiem, Timbalandem, Pharrellem Williamsem i Danją. Album zadebiutował na szczytach list sprzedaży w niemal czterdziestu krajach, w tym w USA na liście Billboard 200. Zebrał głównie pozytywne recenzje krytyków, choć niektórzy nazywali go „próbą zawładnięcia rynkiem muzyki urban”. Pierwszy singel promujący wydawnictwo, "4 Minutes", z gościnnymi udziałami Timberlake'a i Timbalanda, znalazł się na trzecim miejscu listy Billboard Hot 100 (co jest najwyższą pozycją artystki od czasu singla "Music" w 2000), dzięki czemu Madonna pokonała Elvisa Presleya i stała się artystą z największą liczbą utworów z pierwszej dziesiątki tego notowania ("4 Minutes" jest już 37. jej singlem uplasowanym w pierwszej dziesiątce listy). W Wielkiej Brytanii Madonna utrzymała swoją pozycję artystki żeńskiej z największą liczbą hitów jeden, jako że "4 Minutes" stał się trzynastym numerem jeden na liście UK Singles Chart.

W sierpniu 2008 artystka wyruszyła w światową trasę koncertową Sticky & Sweet Tour, w ramach której do końca roku zagrała koncerty w Europie, Ameryce Północnej i Południowej. Do tego etapu, który planowano za finalny, trasa zarobiła 280 milionów dolarów, pobijając ustanowiony wcześniej przez Confessions Tour rekord najbardziej dochodowej trasy koncertowej solowego artysty w historii. Latem 2009 trasę kontynuowano, z niewielkimi zmianami wizualnymi i w liście utworów. Odbyły się wówczas koncerty Madonny w Europie, głównie w krajach, gdzie nie była ona już dawno lub wcale. Po ich zakończeniu, dochód trasy wyniósł 408 milionów dolarów, dzięki czemu Sticky & Sweet Tour stał się wówczas drugą najbardziej dochodową trasą koncertową w historii (rekord należał do A Bigger Bang Tour zespołu The Rolling Stones). 15 sierpnia Madonna zagrała swój pierwszy koncert w Polsce, na warszawskim lotnisku Bemowo. Jako że dzień później artystka obchodziła swoje 51. urodziny, w trakcie show publiczność zaśpiewała jej "Sto lat" w języku polskim i angielskim, co artystka skomentowała: „To wy zmieniacie moje życie. To najlepszy urodzinowy prezent, jaki kiedykolwiek otrzymałam”. Koncert wywołał dużo kontrowersji dzięki dacie odbycia się – 15 sierpnia jest w kościele katolickim świętem Wniebowzięcia NMP, a oprócz tego rocznicą cudu nad Wisłą i Świętem Wojska Polskiego. Mimo licznych protestów, show się odbyło.

Moje życie z Madonną, książka brata artystki, Christophera Ciccone, zadebiutowała na drugim miejscu listy bestsellerów The New York Times. W jej autorstwie nie brała udziału sama Madonna, co doprowadziło do kłótni rodzeństwa. Problemy narosły również między piosenkarką a Ritchiem (media informowały o granicach separacji między parą). Madonna wniosła sprawę o rozwód z Guyem, zwracając uwagę na różnice nie do pogodzenia, ostatecznie otrzymując go w grudniu 2008. Później, artystka otrzymała nagrodę Recording Industry Association of Japan dla złotej zagranicznej artystki roku. Następnie, postanowiła adoptować kolejne dziecko w Malawi. Sąd najwyższy tego kraju początkowo zgodził się na adopcję Chifundo „Mercy” James, ale później odrzucił wniosek z powodu faktu, że Madonna nie jest mieszkanką Malawi. Piosenkarka ponowiła wniosek, ostatecznie otrzymując 12 czerwca 2009 prawa do adopcji Mercy. We wrześniu 2009 ukazała się składanka największych przebojów Madonny, Celebration, tym razem podsumowująca całą jej karierę (a nie tylko jedną dekadę). Album ukazał się w wersjach dwu- i jednopłytowej, oraz jako DVD z kolekcją teledysków. Oprócz ponad trzydziestu utworów z poprzednich płyt artystki, na kompilacji znalazły się dwie premierowe, wydane na singlach piosenki – "Celebration" i "Revolver" (featuring Lil Wayne). Celebration znalazł się na pierwszym miejscu listy sprzedaży w Wielkiej Brytanii, dzięki czemu Madonna pokonała Elvisa Presleya na stanowisku solowego artysty z największą liczbą albumów na szczycie brytyjskiego notowania sprzedaży. W tym samym miesiącu piosenkarka pojawiła się na gali MTV Video Music Awards 2009, wygłaszając przemówienie na temat zmarłego kilka miesięcy wcześniej Michaela Jacksona. Po zakończeniu dekady dekady 00. ujawniono, że Madonna sprzedała w tym dziesięcioleciu największą liczbę singli spośród wszystkich artystów, a także była najczęściej granym na antenach brytyjskich stacji radiowych wykonawcą muzycznym.

W styczniu 2010 Madonna wykonała "Like a Prayer" podczas koncertu charytatywnego Hope for Haiti Now: A Global Benefit for Earthquake Relief. W marcu ukazał się jej trzeci album koncertowy, Sticky & Sweet Tour, który – jako pierwsze wydawnictwo w jej karierze – został oficjalnie wydany przez Live Nation, choć wciąż dystrybuowany był przez Warner Bros. W kwietniu tego samego roku wyemitowano "The Power of Madonna" – odcinek serialu Glee, poświęcony Madonnie i jej muzyce, który sama artystka skomentowała: „wspaniały w każdym stopniu” i pochwaliła jego scenariusz oraz przesłanie równości. Glee: The Music, The Power of Madonna, minialbum z coverami jej utworów, pełniący funkcję ścieżki dźwiękowej do odcinka, zadebiutował na pierwszym miejscu listy Billboard 200 i sprzedał się w USA w około 98 tysiącach sztuk. W 2010 Madonna wydała wraz ze spółką Macy's kolekcję ubrań zaprojektowanych przez jej córkę Lourdes, „Material Girl”. Wchodzące w jej skład stroje inspirowane są punkowym stylem lat 80. XX wieku, którym interesowała się wówczas sama Madonna. Niedługo później producent odzieży L.A. Triumph Inc. pozwał artystkę do sądu, twierdząc, że „Material Girl” jest nazwą handlową, pod którą od 1997 spółka sprzedaje ubrania, a sama Madonna używa jej bezprawnie. W owej sprawie znalazł się wniosek o zaniechanie dystrybucji kolekcji i oddanie producentowi wszystkich dochodów zarządzanej przez piosenkarkę linii. Tymczasem Madonna potwierdziła plany otwarcia międzynarodowej sieci klubów fitness nazwanej Hard Candy Fitness. Otwarcie pierwszej takiej siłowni miało miejsce 29 listopada 2010 w mieście Meksyk.

W 2009 rozpoczęto pracę nad filmem W.E., który Madonny wyreżyserowała, współprodukowała i wraz z Alekiem Keshisianem napisała (mężczyzna wyreżyserował film W łóżku z Madonną z 1991 i dwa teledyski artystki, z 1992 i 1994 roku). Produkcją zajęło się studio Semtex Girls, założone przez Madonnę w 2006. Film ukazuje historię romansu angielskiego króla Edwarda VIII z Wallis Simpson, dla której monarcha postanowił abdykować. Premiera W.E. odbyła się we wrześniu 2011 podczas 68. Festiwalu Filmowego w Wenecji, na którym Madonna się pojawiła, a regularna emisja kinowa rozpoczęła się na początku 2012, w zależności od państwa (w styczniu w Wielkiej Brytanii, w lutym w Stanach Zjednoczonych). Film spotkał się z mieszanymi, choć często negatywnymi recenzjami i nie odniósł sukcesu komercyjnego. Zdobył nienagrodzoną nominację do Oscara w kategorii kostiumów, jak również dwie do Złotego Globu: za najlepszą muzykę (gdzie także przegrał) i piosenkę. W styczniu 2011, w trakcie uroczystej ceremonii Madonna odebrała swojego drugiego Złotego Głoba w karierze, za najlepszy utwór napisany na potrzeby filmu, "Masterpiece". Ballada znalazła się na jej kolejnym albumie.

Madonna podpisała kontrakt z wytwórnią Interscope Records, zobowiązujący ją do wydania trzech albumów. Na początku lutego ukazało się pierwsze jej wydawnictwo opublikowane przez tę firmę fonograficzną – singel "Give Me All Your Luvin'", w którym gościnnie pojawiły się Nicki Minaj i M.I.A. Utwór dotarł do dziesiątego miejsca listy „Billboardu” Hot 100, dzięki czemu Madonna wzmocniła swój rekord wykonawcy z największą liczbą singli w pierwszej dziesiątce notowania. Choć odniósł sukces w Europie, to jednak nie poradził sobie w Wielkiej Brytanii i Australii. 5 lutego Madonna wystąpiła w przerwie (tzw. halftime show) 46. meczu o mistrzostwo Stanów Zjednoczonych w futbolu, znanego jako Super Bowl. Uczestnictwo jakiegokolwiek artysty czy zespołu tamże traktuje się jako zaszczyt. Podczas swojego kilkunastominutowego koncertu na stadionie Lucas Oil w Indianapolis Madonnie, która wykonała singel "Give Me All Your Luvin'" i trzy starsze przeboje, towarzyszyli na scenie wokaliści: Nicki Minaj, M.I.A., LMFAO i Cee Lo Green, a także szereg tancerzy, mężczyźni przebrani za gladiatorów, cheeleaderki, dobosze i chór kościelny. Pokazanie przez M.I.A. na scenie środkowego palca doprowadziło do wybuchu skandalu. Sam mecz, który zgromadził przez telewizorami średnio 111 milionów mieszkańców Stanów, był najlepiej oglądanym programem w historii amerykańskiej telewizji, podczas gdy halftime show osiągnął widownię o trzy miliony wyższą.

W marcu 2012 został wydany dwunasty album studyjny Madonny, MDNA. Artystka pracowała nad nim głównie z Williamem Orbitem, producentem Ray of Light (1998) i kilku jej późniejszych nagrań, a także francuskim DJ-em Martinem Solveigem. Album spotkał się z pozytywnymi recenzjami krytyków. Promowany był trzema singlami: "Give me all your luvin'", "Girl gone wild" i "Turn up the radio". Z końcem maja Madonna wyruszyła w międzynarodową trasę koncertową MDNA Tour, która rozpoczęła się w Izraelu. Następnie artystka wystąpiła w Zjednoczonych Emiratach Arabskich, by później dać serie koncertów kolejno w Europie, Ameryce Północnej i Południowej. Planowane były także koncerty na początku 2013 w Australii, gdzie Madonna występowała ostatni raz w 1993 podczas The Girlie Show World Tour, ostatecznie jednak koncerty te nie doszły do skutku. 1 sierpnia na warszawskim Stadionie Narodowym piosenkarka dała swój drugi w karierze koncert w Polsce.

W kwietniu 2012 r. artystka zadebiutowała ze swoją kolejną autorską marką "Truth or dare", wprowadzając na rynek najpierw perfumy, a następnie kolekcję butów i bielizny.

W maju 2013 r. Madonna otrzymała nagrodę Billboard Music Award za najbardziej dochodową trasę roku, która przyniosła jej 305 mln dolarów zysku.

We wrześniu odbyła się premiera krótkometrażowego filmu Madonny "Secret Project Revolution", zrealizowanego wspólnie z fotografem mody Stevenem Kleinem, będącego artystycznym manifestem w obronie praw człowieka. Tym samym Madonna rozpoczęła globalną akcję pod nazwą "Art For Freedom".

Muzyka Madonny była wielokrotnie analizowana przez profesjonalistów. Robert M. Grant, autor Contemporary Strategy Analysis (2005), skomentował, że powodem sukcesu artystki nie jest „naturalny talent. Jej talenty w rolach wokalistki, muzyka, tancerki, autorki tekstów czy aktorki zdają się być skromne”. Stwierdził on, że jej popularność zawdzięczana jest innym ludziom, a jej długa pozycja w show-biznesie – osobistymi relacjami artystki. Z kolei Rolling Stone nazwał Madonnę „przykładową autorką muzyki, z darem robienia hooków i niezatartych tekstów, dużo lepszą artystką studyjną niż śpiewającą na żywo”. Mark Bego, autor Madonna: Blonde Ambition, nazwał ją „perfekcyjną wokalistką dla piosenek lżejszych od powietrza”, choć zaprzeczając jej „talentowi wagi ciężkiej”. Madonna zawsze była świadoma swego głosu, zwłaszcza w porównaniu do jej wokalnych idoli takich jak Ella Fitzgerald, Prince czy Chaka Khan.

Na debiutanckim albumie artystki, Madonna (1983), wokalne umiejętności i artystyczność Madonny nie były do końca uformowane. Jej głos i teksty porównywane były do gwiazd popu takich jak Paula Abdul, Debbie Gibson czy Taylor Dayne. Piosenki na płycie podążały za kluczowymi trendami, dzięki którym zdobyły sukces – taneczna melodia, chwytliwe hooki, wypolerowane aranżacje i styl wokalny Madonny. W utworach takich jak "Lucky Star" czy "Borderline" pojawiły się szybkie, taneczne melodie. Promienna, dziewczęca barwa głosu we wczesnych latach stała się później dla Madonny przeszłością; zmiana była celowa, jako że krytycy obwołali ją ze względu na jej początkowy wokal „Myszką Minnie na helu”. Jej drugi album, Like a Virgin (1984), zapowiadał kilka trendów w późniejszych projektach artystki. Pojawiły się w nim nawiązania do muzyki poważnej (użyty syntezator pizzicato w "Angel") czy styl retro ("Shoo-Bee-Doo", hołd Madonny dla Motown). Wczesny styl piosenkarki i wprowadzona w niego zmiana jest najlepiej przedstawiona w utworze "Material Girl"; zaczyna się on dziecinnym wokalem, by w końcu przejść w mocniejszy i dojrzalszy w refrenie. Owa dojrzałość pojawiła się na kolejnym albumie, True Blue (1986). Piosenka "Papa Don't Preach" była kamieniem milowym w jej karierze – poważny wstęp, szybkie tempo i powaga w głosie były w tym okresie w karierze Madonny bezprecedensowe.

Wraz z albumem Like a Prayer (1989), Madonna weszła w nową fazę muzyczną. Na płycie znalazły się żywe utwory, w których pojawiły się odniesienia do stylów takich jak R&B, dance czy gospel. Na kolejnych albumach studyjnych – Erotica (1992) i Bedtime Stories (1994), wciąż pojawiały się zarówno szybkie piosenki, jak i ballady. Madonna postanowiła wówczas trafić do dojrzalszej widowni, poprzez liczne sample, perkusyjne loopy i hip hopowe melodie. Oprócz tego jej głos przybrał na sile, co uwydatnione zostało w utworach takich jak "Rain" czy "Take a Bow". W trakcie kręcenia Evity (1996), artystka pobrała liczne lekcje śpiewu, co powiększyło jej rejestr wokalny, komentując to: „Uczyłam się z nauczycielem śpiewu (...) i zdałam sobie sprawę, że w moim głosie był kawałek, którego nie używałam. Wcześniej sądziłam, że mój wokal jest ograniczony i używałam tylko tego”. Ewolucja muzyczna nastąpiła na albumie Ray of Light (1998), na którym dominowały brzmienia elektroniczne w połączeniu ze stylami takimi jak trip hop, ambient czy trance. Pierwszy singel, "Frozen", przedstawił w całości mocny głos Madonny oraz odniesienia do muzyki poważnej. Wokale artystki na płycie zostały ograniczane, poza tym nie używano w nich vibrato. Mimo to, w utworach uwydatniono oddechy Madonny. Na kolejnym albumie, Music, wokalistka znów śpiewała w swojej normalnej randze, choć czasami z wyższym rejestrem. Fouz-Hernández skomentował: „Przez całą karierę Madonny manipulacje jej głosem pokazują nam, że niedefiniowanie go w jednolity sposób w rzeczywistości otwiera nam przestrzeń nowych typów muzycznych analiz”.

Według Freyi Jarman-Ivens, talent Madonny do hooków i tekstów pozwala trafiać do publiczności, nawet bez samej muzyki. Za przykład, Freya cytuje tekst z utworu "Into the Groove" (1985): „Live out your fantasy here with me, just let the music set you free; Touch my body, and move in time, now I know you're mine” („Żyj swoją fantazją, tu ze mną, pozwól muzyce cię wyzwolić; Dotknij mego ciała, przenieś się w czasie, teraz wiesz, że jesteś mój”). Od 1983 do 1986, muzyczne produkcje Madonny były często dziewczęce i naiwne, koncentrując się głównie na miłości, romansach, pasjach i relacjach między oboma płciami. Zmieniło się to na płycie Like a Prayer (1989), gdzie teksty stały się bardziej osobiste, jak chociażby w utworze "Promise to Try", w którym Madonna ubolewała nad śmiercią matki. Słowa piosenek artystki często sugerują przekonanie się do homoseksualnej społeczności, jak chociażby w „Come on girls, do you believe in love?” („Dalej, dziewczyny, wierzycie w miłość?”) z "Express Yourself" (1989), które według Santiago Fouz-Hernándeza jest adresowane zarówno dla gejów, jak i heteroseksualnych kobiet. W okresie albumu Erotica (1992) teksty dotyczyły dojrzałych tematów związanych w dużym stopniu z seksem („So won't you go down, where it's warm inside” – „Więc czy się nie zagłębisz się tam, gdzie jest ciepło” z utworu "Where Life Begins"). Zdolność Madonny do pisania tekstów była niejednokrotnie krytykowana, w tym przez Marię Rahę z Rolling Stone'a, która nazwała jej teksty „kapryśnymi i nieskomplikowanymi. Madonna potrafi tylko wnieść bagaż oklepanych tekstów typowych dla długiej tradycji muzyki pop – o miłości; a gdy nie śpiewa o miłości, to o imprezowaniu i tańczeniu”. Słowa piosenek jej autorstwa często były obwoływane banalnymi, po czym opinie o nich były umiejętnie omijane w okresie albumów Ray of Light (1998) i Music (2000). Zdaniem Jarman-Ivens, teksty takie jak „You're frozen, when your heart's not open” („Jesteś zamarznięty, gdy twoje serce nie jest otwarte”) z "Frozen" (1998) czy „I can't remember, when I was young, I can't express if it was wrong” („Nie pamiętam czasów, gdy byłam młoda, nie mogę powiedzieć czy było wtedy źle”) z "Paradise (Not for Me)" (2000) odbijały artystyczną paletę, „obejmując zróżnicowane style muzyczne, tekstowe i wizualne”.

Autorzy The Madonna Companion, biografowie Allen Metz i Carol Benson, zwrócili uwagę na fakt, że nikt inny nie używał dziedziny teledysku i telewizji MTV aż tak mocno do podniesienia swojej popularności, jak Madonna. Według nich, wiele utworów artystki ma w wideoklipach swoje własne odbicie. Największy medialny odgłos zdobyły teledyski takie jak "Papa Don't Preach" (1986), "Like a Prayer" (1989) czy "Justify My Love" (1990), które miały w zamiarze bardziej promować wpływy tych utworów, niż same piosenki. Według Mortona, „pisanie piosenek przez Madonnę uchodziło w tło przy jej efektownych wideoklipach”. Teledyski Madonny łączyły w sobie tematykę amerykańsko-hiszpańską wraz z ekstrawaganckim przepychem. Piosenkarka potrafiła również trafić do publiki w całych Stanach wraz ze swoim awangardowym nowojorskim stylem. Hiszpański styl kontynuowany był w teledyskach z ery True Blue. Autor Douglas Kellner skomentował: „taki 'multikulturalizm' i jej kulturalnie niezgodnie z prawem ruchy stały się ruchami do sukcesu, co dało jej poparcie w dużej i zjednoczonej społeczności młodych”. Hiszpański styl Madonny zaprezentowany w teledysku "La Isla Bonita" (1987), charakteryzujący się bolerkami, warstwowymi spódnicami oraz chrześcijańskimi akcesoriami (różańcem i krucyfiksem), stał się wówczas modny. Oprócz tego, zwrócono uwagę na wyrażaną w teledyskach tendencję Madonny do odwracania się od przyjętej roli mężczyzny jako płci dominującej. Symbolika była najmocniej pokazana w teledysku "Like a Prayer". Pojawił się w nim afroamerykański chór, czarnoskóry święty oraz płonące krzyże, co zaowocowało negatywnym odbiorem ze strony Watykanu oraz zaniechaniem emisji reklamy telewizyjnej Pepsi z użyciem utworu. Mimo to wszystko, Madonna zapisała się w historii muzyki swoimi teledyskami, a liczba zdobytych przez nią nagród MTV Video Music Awards, równa dziewiętnastu, jest największa spośród wszystkich wykonawców kiedykolwiek tam nominowanych (znajduje się wśród nich statuetka za wkład w rozwój wideoklipów, w kategorii Video Vanguard).

Koncerty Madonny uważane są powszechnie za widowiska na wysokim poziomie. Już pierwsza trasa, The Virgin Tour (1985), dostawała pozytywne oceny od krytyków. Oprócz tego, trasa wywołała duży wpływ na nastolatki, które przychodziły na koncerty w typowych strojach Madonny, a w 1991 słownik języka angielskiego Webster's Dictionary opublikował pojęcie Madonna wannabe, odnoszące się do osoby, która chce wyglądać jak owa artystka w tamtym okresie. Piosenkarka skomentowała to: „Nigdy nie zamierzałam zostać modelką. Jestem silną, odnoszącą sukcesy kobietą, niepodlegającą stereotypom. Od bardzo dawna kobietom mówiono, że są w życiu pewne drogi, za którymi nie mogą podążać, by osiągnąć sukces. I nagle ja zaczęłam ubierać się w zakazany sposób, oczywiście pod ciężarem życia. To wtedy zrozumiałam, dlaczego wszyscy siedzący tam [na widowni] ubierali się jak ja”. Przy kolejnej trasie, Who's That Girl World Tour (1987), wizerunek, za którym podążali Madonna wannabe, poszedł w niepamięć na rzecz bardziej kontrowersyjnej i seksownej Madonny. Blond Ambition World Tour (1990) został przez piosenkarkę nazwany teatrem muzycznym, okazując się wielce kontrowersyjną trasą, magazyn Rolling Stone obwołał go jednak najlepszym tournée 1990 roku. Kolejną skandaliczną trasą okazała się The Girlie Show World Tour (1993), którą opisywano jako „cyrk seksu” i „mieszanina koncertu rockowego, pokazu mody, karnawałowego występu, kabaretowego performingu i groteskowego przedstawienia”. W kolejne tournée, Drowned World Tour, Madonna wyruszyła dopiero po ośmiu latach, w 2001. O ile to ten tour koncentrował się głównie na utworach Madonny nagranych po zakończeniu The Girlie Show Tour (w liście piosenek znalazły się tylko dwa nagrane w latach 80.), o tyle na kolejnej trasie – Re-Invention World Tour (2004) – dominowały przeboje z całej kariery artystki. Dwie ostatnie trasy koncertowe, Confessions Tour (2005) i Sticky & Sweet Tour (2008–2009), po zakończeniu stawały się najbardziej dochodowymi w historii artystek żeńskich, a ta druga jest obecnie trzecią najbardziej dochodową w historii z dochodem równym około 408 milionów dolarów (większy wynik odniosły tylko A Bigger Bang Tour zespołu The Rolling Stones i Black Ice World Tour grupy AC/DC). Koncert Madonny w Warszawie, zrealizowany w ramach Sticky & Sweet Tour, został nazwany przez media „show, jakiego w Polsce jeszcze nie widziano”.

Według magazynu Rolling Stone, Madonna jest „jednym z największych artystów popowych w historii”. Wielokrotnie zapisywana była w Księdze rekordów Guinnessa, między innymi jako najbardziej dochodowa i odnosząca największy sukces artysta żeńska. 10 marca 2008, w pierwszym roku kandydowania, wprowadzono ją do Rock and Roll Hall of Fame. W tym samym roku magazyn Billboard przyznał jej drugie miejsce na swojej liście najlepszych artystów, gdzie Madonna przegrała tylko z zespołem The Beatles. Liczba jej hitów numer jeden w danych państwach jest największa spośród wszystkich artystek żeńskich: Wielka Brytania (13), Australia (11), Kanada (13), z kolei na szczycie amerykańskiej listy Billboardu Hot 100 znalazło się 12 jej singli. Piosenkarka znalazła się w książce 100 Most Important Women of the 20th Century (100 najważniejszych kobiet XX wieku) wydanej w 1998 przez Ladies' Home Journal. W lipcu 2003 zajęła siódme miejsce na stworzonej przez stację telewizyjną VH1 i magazyn People liście 200 największych ikon popkultury w historii. W 2006, w hołdzie dla Madonny, nowo ustalony gatunek niesporaczków nazwano Echiniscus madonnae. Zoolodzy skomentowali to: „To dla nas wielki zaszczyt dedykować ten gatunek jednej z najważniejszych artystek naszych czasów, Madonnie Louise Veronice Ciccone”.

Przez całą karierę, Madonna znana była ze zmian wizerunku (również muzycznie), prezentowanych przy wydaniu i promocjach nowych albumów. Dostała dzięki temu przydomek królowej reinwencji (powrotów po okresie zapomnienia). Według Alana Axelroda, „wykorzystywała swoją seksualność w celu wykreowania sobie pozycji w kulturze i stania się komercyjną ikoną, która przez ponad dekadę była niekwestionowaną Królową Popu”. Fouz-Hernández zgadza się, że reinwencje pomogły jej w zdobyciu sukcesów, jakie zdobyła. W jej powrotach często uczestniczyli nieznani wcześniej producenci, co skutkowało jej pozostaniem w centrum zainteresowania. Według Freyi Jarman-Ivens, „w ten sposób Madonna pokazała, jak przetrwać w przemyśle rozrywkowym”. Reinwencje zostały przez specjalistów uznane za najlepszy sposób dla kobiety na pozostanie w show-biznesie na długo Ian Youngs z BBC News zauważył, że „jej zdolność do podążania za trendami i dostosowywania do nich swojego stylu często była pomocne w zachowaniu jej pozycji”. Karierze Madonny pomogło też szokowanie o podłożu seksualnym, które katalizowało publiczny przekaz jej seksualności i feminizmu. W The Times napisano: „Madonna, bez znaczenia czy ci się to podoba czy nie, rozpoczęła rewolucję kobiet w muzyce... Jej zachowania, opinie na temat seksu i nagości oraz styl i seksualność zmusiły publikę, by usiadła i zaczęła obserwować”. Rodger Streitmatter, autor książki Sex Hells! (2004), skomentował: „od momentu, gdy Madonna wdarła się na radar publiki w połowie lat 80., zrobiła wszystko, co w jej mocy, by szokować publikę, a jej starania się opłaciły”. Z kolei Shmuel Boteach, autor Hating women (2005), stwierdził że Madonna jest w dużym stopniu odpowiedzialna za wymazywanie linii między muzyką a pornografią. „Przed Madonną, kobiety znane ze swoich wokali miały możliwość stania się wielkimi gwiazdami. Po Madonnie jednak nawet najbardziej oryginalne piosenkarki, jak chociażby Janet Jackson, muszą sprzedawać swoje albumy eksponując w telewizji ciała”.

Przez całą swoją karierę Madonna inspirowała innych artystów. Mary Cross napisała w swojej książce Madonna: A Biography: „Jej wpływ na muzykę pop jest niezaprzeczalny i dalekosiężny. Nowe ikony popu, od Nelly Furtado i Shakiry do Gwen Stefani i Christiny Aguilery (nie zapominając o Britney Spears) zawdzięczają Madonnie szablon prowokacyjnej i seksownej kobiety emanującej siłą swej płci w wizerunku, muzyce i tekstach”. Według Fouz-Hernández, żeńskie gwiazdy popowe takie jak Spears, Spice Girls, Destiny's Child, Jennifer Lopez, Kylie Minogue i Pink są jak „córki Madonny, które rosły słuchając i podziwiając [ją], po czym zechciały nią być”. Według niej, największy wpływ Madonny jest zauważalny w Spears, która została przez nią protegowana. Oprócz tego, artystka miała udział w spopularyzowaniu europejskiej elektronicznej muzyki tanecznej w mainstreamowej amerykańskiej popkulturze i w utrzymywaniu w centrum amerykańskiej uwagi europejskich producentów, takich jak Stuart Price czy Mirwais Ahmadzaï. Madonna sprzedała na całym świecie ponad 300 milionów nagrań. Recording Industry Association of America (RIAA) nazwał ją najbardziej dochodową żeńską artystką rockową XX wieku i drugą najlepiej sprzedającą swoje płyty żeńską artystką w Stanach Zjednoczonych (zaraz za Barbrą Streisand) z 64 milionami kupionych w Ameryce jej albumów. W 2001 roku, International Federation of the Phonographic Industry (IFPI) ogłosiło, że jest ona także najczęściej pobieranym nielegalnie z internetu wykonawcą muzycznym.

Madonna otrzymała też uznanie jako wzorowy przykład businesswoman, „zdobywając taką kontrolę nad swoimi finansami, o jaką kobiety biły się w tym przemyśle od dawien dawna” i zarabiając aż 1,2 miliardy dolarów przez pierwszą dekadę kariery. W późniejszych latach, głównym źródłem zysków Madonny była wytwórnia Maverick Records, co, jak na tamte czasy, było dosyć niespotykane wśród firm fonograficznych należących do artystów. Dziennikarz muzyczny Robert Sandall wypowiedział się, że w trakcie wywiadu z Madonną ewidentnie zauważył, że bycie „wielkim biznesowym napastnikiem” było dla niej dużo ważniejsze niż muzyka popowa, którą wokalistka opisywała jako „przypadek”. Mężczyzna zauważył też znaczny kontrast między jej prowokacyjnym wizerunkiem scenicznym a dosyć skrytą i odpowiedzialną postawą wobec finansów, której przykładem jest chociażby zwolnienie brata po zażądaniu przez niego awansu. Profesor Colin Barrow z finansowego oddziału Uniwersytetu Cranfield opisał Madonnę jako „najmądrzejsza amerykańska businesswoman, która wzniosła się na szczyt przemysłu biznesowego i pozostała tam dzięki reinwencjom”, podając jej „zdolność planowania, dyscyplinę i niezwykłą dbałość o szczegóły” jako idealny wzór dla debiutujących przedsiębiorców. Studenci z biznesowej filii University of London nazwali ją „dynamicznym przedsiębiorcą” godnym naśladowania i zwrócili uwagę na jej wizję sukcesu, rozumowanie przemysłu muzycznego, zdolność poznawania granic swojej artystyczności, gotowość do ciężkiej pracy i umiejętność dostosowywania się do komercji w celu zdobycia sukcesu. Morton napisał: „Madonna stawia opór, manipuluje i jest bezwzględna, nie zatrzyma się, póki nie dostanie tego co chce, jest dowodem na to, że można coś uzyskać być może tracąc przy tym najbliższych. Ale to dla niej bardzo ważne”. Taraborrelli jako przykład tej zawziętości podał proces kręcenia reklamy Pepsi w 1989; „Fakt, że nie chciała przytrzymać w reklamie puszki Pepsi sprowokował władze Pepsi do stwierdzenia, że gwiazda popu Madonna i bussinesswoman Madonna nie zamierzały być przez kogoś dyrygowane i że będą one robiły wszystko tylko w swój sposób – jedyny sposób”. Michael McWilliams wypowiedział się natomiast: „Narzekanie, że Madonna jest chłodna, chciwa i nieutalentowana, kryje w sobie zarówno zajadłość, jak i sedno jej sztuki, która jest najcieplejsza, najbardziej ludzka i najbardziej satysfakcjonująca w całej popkulturze”.